一、新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究（论文文献综述）
张悦[1]（2021）在《4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸类衍生物的抗蚜虫活性及其构效关系研究》文中进行了进一步梳理虫害是农作物产量和品质降低主要的原因之一,对农业生产效益和健康发展产生严重影响,杀虫剂仍是目前防治害虫的主要手段。但随着杀虫剂使用年限的增加,抗药性和环境污染等问题也越来越严重,因此需要不断开发出低毒、高效和环境友好型杀虫剂。天然产物在杀虫剂研发中发挥着关键作用,占据了 70%以上的市场份额,新烟碱类、拟除虫菊酯类、阿维菌素类等主流杀虫剂均来源于天然产物。以天然产物为先导化合物进行结构改造,提高其杀虫活性,是目前杀虫剂研发的重要途径。课题组前期研究表明直立百部内生菌次生代谢产物吡咯-2-羧酸酯类化合物,对蚜虫具有高抑制作用,其母核结构4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸表现出更优异的杀蚜虫活性,本论文以4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸为先导化合物进行结构改造和构效关系研究以期发现杀虫活性更优的化合物。研究内容主要分为以下两个方面:（1）衍生物设计合成.:我们以4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸为先导化合物,分别考察了吡咯环上取代基的变化、2-位羧酸的酯化、胺化等改变对杀虫活性的影响,设计合成一系列吡咯-2-羧酸衍生物,并运用1H NMR、13C NMR、质谱等结构鉴定技术进行结构鉴定。（2）杀虫活性测定:首先我们以先导化合物4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸（A0）为对照,对A1-A44这44个衍生物在100 mg/L的药剂浓度下进行杀蚜虫生物活性试验,共得到17个化合物对蚜虫的抑制作用好于A0,其中A30（93.52%）活性最为突出其对蚜虫的抑制作用是对照组（27.69%）的 3 倍以上,其次为 A40（84.93%）、A43（73.68%）、A4（59.08%）。之后,又以先导化合物A0为对照,吡虫啉为阳性对照药,对这四个活性最好的化合物进行了杀蚜虫毒力测定,测定结果表明这四个化合物对蚜虫具有显着的抑制作用,72小时化合物A4、A30、A40对蚜虫的LC50分别0.14、0.28、0.30 mg/L优于先导化合物A0（LC50=0.8 mg/L）,但与阳性对照药吡虫啉（LC50=0.05 mg/L）相比仍有一定差距。根据杀蚜虫实验结果,结合化合物结构,我们初步得到如下构效关系:①当五元芳香杂环为吡咯环活性时最优,换成呋喃环或噻吩环活性均显着下降;②羧基在2-位是活性必须,位于3-位则无活性;③吡咯环上其它三个位置无取代时活性最强;④吡咯-2-羧酸的羧基被酯化后活性有所提高。
蒋筱莹[2]（2020）在《新型多靶点抗AD铁螯合剂的设计、合成和生物活性评价》文中进行了进一步梳理目前,随着阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease,AD）发病率的逐年上升,抗AD药物的研发迫在眉睫,针对AD的复杂发病机制,多靶点配体（MTDLs）策略成为目前新型抗AD小分子活性化合物的主要研发趋势。本文主要针对AD发病机制中的铁离子和单胺氧化酶B（Monoamine oxidase-B,MAO-B）两个靶点,以3-羟基吡啶-4-酮（3,4-HPOs）类铁螯合剂为主要药效团母核,采用MTDLs策略,基于配体和受体的药物设计方法等,创新性地将具有MAO-B抑制活性的香豆素类化合物和沙芬酰胺类似物与3,4-HPOs类铁螯合剂结合起来,设计合成了两大类既具有铁螯合活性、MAO-B抑制活性又具有潜在抗氧化、抗Aβ聚集活性的多靶点抗AD化合物,并测定了相关的体外和体内活性。本文主要分7个部分:第一章全面综述了与本课题相关的主要研究进展,包括AD的发病机制、抗AD药物的研发进展、多靶点配体策略的设计方法、铁的生理和病理机制、铁螯合剂的分类和发展、羟基吡啶酮（HPOs）类铁螯合剂的优势及在抗AD中的应用、MAO简介及MAO-B抑制剂的发展,并阐述了本课题的研究意义和创新点。第二章阐述了第一类化合物——3-酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的设计和全合成路线,对每一步合成路线均进行了探索和条件优化,特别是酰胺的合成方法和最后一步的选择性脱保护反应,提升了全合成路线的难度,因此经过了反复的尝试和优化,共合成中间体105个,最终得到该类目标化合物33个。第三章对第一类化合物进行了体外、体内生物活性评价和类药性评估,并对构效关系进行了讨论和总结。首先,所有化合物均表现出较好的铁螯合活性,p Fe3+值在16.91-20.16之间,其中21个化合物的p Fe3+值大于对照药去铁酮（DFP）（17.50）,化合物89d、91y和91z的p Fe3+值最大,分别为18.93、18.98和20.16;其次测定了所有化合物在100 n M下对MAO-B的抑制率,其中有26个化合物的抑制率超过了40%,20个抑制率超过了45%,2个化合物89d和91w的抑制率超过50%,测定了IC50值后发现3个化合物的IC50值均低于阳性药优降宁（107.3n M）,分别为89d（87.9 n M）、91i（100.2 n M）和91w（98.6 n M）,并对最优化合物89d进行了分子对接以阐明它与MAO-B可能的结合模式;之后测定了化合物89d的细胞毒性、抗Aβ能力和抗氧化活性,该化合物在低于12.5μM时几乎没有细胞毒性且表现出显着的抗Aβ能力和抗氧化能力;最后对化合物89d开展了小鼠的行为学研究实验,发现它能显着改小鼠的认知障碍,优于阳性药优降宁和他克林;因此第一类中化合物89d是一个较为优秀的具有潜在抗AD活性的多靶点先导化合物。第四章阐述了第二类化合物——苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的设计和全合成路线,对合成路线进行了探索和条件优化,采用了与第一类化合物同样的酰胺合成方法,但最后一步的选择性脱保护反应依旧提升了全合成路线的难度,因此经过不断的尝试和优化,共合成中间体45个,最终得到该类目标化合物28个。第五章对第二类化合物进行了相关的生物活性评价和类药性评估,并对构效关系进行了讨论和总结。首先,所有化合物也均表现出较好的铁螯合活性,p Fe3+值在18.13-19.39之间,其中26个化合物的p Fe3+值大于对照药DFP（18.24）,6个化合物的p Fe3+值大于19.00,化合物99g、99l和99u的p Fe3+值最大,分别为19.31、19.39和19.35;其次测定了所有化合物在1μM和100 n M下对MAO-B的抑制率,在1μM下所有化合物的抑制率均超过了50%,而在100 n M下13个化合物的抑制率超过了45%,5个化合物99a、99g、99i、99l和99m的抑制率超过50%,测定了IC50值后发现有6个化合物的IC50值均低于优降宁,分别为99a（79.0 n M）、99g（68.4 n M）、99i（89.1 n M）、99l（96.4 n M）、99m（82.8 n M）和99q（93.8 n M）,其中99g为最优化合物,99a次之。同样对最优化合物99g进行了分子对接以阐明它与MAO-B可能的结合模式,其对接结果表明该化合物具有更强的结合模式,从而表现出更优的抑制活性;对第二类化合物的类药性评估也显示出更优的特性。因此第二类中化合物99g是一个更为优秀的具有潜在抗AD活性的多靶点先导化合物。第六章为实验部分,具体阐述了每一步的合成方法、所有化合物的数据表征、以及相关的体外和体内活性实验方法。第七章对全文进行了总结与展望。本文以3,4-HPOs为主要药效团母核,创新性的设计合成了两大类具多靶点活性的抗AD铁螯合剂,结构新颖,并建立了较完善的活性测定方法,明确了构效关系,最终筛选出两个较优化合物,为后续多靶点抗AD化合物的研究和发展奠定了基础。
费程程[3]（2018）在《含硫醚结构N-苯基吡唑类衍生物的合成与生物活性评价》文中研究表明硫醚基团是活性药效团,通过与生物大分子之间的非共价键相互作用表现不同的物理化学性能,而且包含杂环的硫醚衍生物具有潜在的生物活性,并作为神经毒性杀虫剂引起研究人员的关注。氟虫腈是第二代苯基吡唑类杀虫剂,作用于昆虫中枢神经系统的γ–氨基丁酸（GABA）受体,对鳞翅目、半翅目和鞘翅目等农作物害虫以及多种卫生害虫具有高效的杀虫活性。随着氟虫腈的广泛使用,其对靶标生物的抗药性和对水生生物等非靶标生物的毒性问题日趋严重,因此从2009年开始氟虫腈在中国境内被限制使用。然而,由于氟虫腈出色的生物活性优势,它被作为开发高效,低毒,低抗性农药的先导化合物成为研究热点。为降低氟虫腈对非靶标生物的毒性,同时克服抗药性问题,本论文首先通过在氟虫腈中间体的吡唑环4位引入不同长度的硫醚桥连接臂,并偶联不同取代基的苯环基团,合成得到一系列含硫醚结构的化合物。分别采用毒膜法、饲料拌毒法和叶片浸渍法测定目标化合物对家蝇（Musca domestica）,斜纹夜蛾（Spodoptera litura）和小菜蛾（Plutella xylostella）3龄幼虫的生物活性。结构与活性的关系表明,化合物6d和7d在偶联不同取代苯环系列的目标化合物中活性最为显着,它们对家蝇LC50值在13.7025.47μg/mL之间。根据生物电子等排原理,进一步优化增加化合物6d和7d的苯环取代基的电荷密度以及亲脂性,合成含硫杂环的化合物12d,14d和16d表现出较好的毒杀家蝇活性,它们的LC50值在0.671.30μg/mL之间,氟虫腈的LC50为0.68μg/mL。这些目标化合物在N-苯基吡唑部分与芳基取代基之间呈现出不同长度的连接臂,通过比较得到随着连接臂的延长,化合物的生物活性逐渐变弱,如化合物13d的毒杀家蝇活性是化合物28d的5倍。分子对接结果显示,合成的具有优异生物活性的硫醚桥偶联含硫杂环的N-苯基吡唑衍生物与家蝇γ-氨基丁酸受体结构中的氨基酸残基A299、T303和L306形成非共价相互作用,尤其是引入的含硫杂环取代的衍生物12d和14d可以与家蝇γ-氨基丁酸氯离子通道深层残基P295形成重要的疏水作用,从而提高化合物的生物活性。
陈希[4]（2015）在《顺式桥环新烟碱化合物的结构、活性与蜂毒关系研究》文中研究说明在新烟碱类杀虫剂的创制过程中,本课题组前期在顺式新烟碱类杀虫剂取得突破,分别通过氧桥环和氮桥环固定硝基为顺式构型,发现了具有较好杀虫活性的化合物:环氧虫啶和IPP167225。本论文以这两个化合物为先导结构,根据新烟碱类化合物的构效关系,药理学研究和蜜蜂毒性情况,设计合成了34个新型顺式桥环新烟碱类化合物。所有化合物结构都通过核磁共振波谱和高分辨ES域高分辨EI质谱确证,并对化合物结构与杀虫活性和蜜蜂毒性的关系进行分析讨论。在测试新化合物对苜蓿蚜、水稻褐飞虱和粘虫的杀虫活性中,发现结构修改较大的氧桥环类化合物仍能保持杀虫活性,大部分对苜蓿蚜和褐飞虱都有活性,其中去掉氯吡啶环简化改造的化合物IPP190201对褐飞虱和苜蓿蚜活性良好,比苯环取代氯吡啶的化合物的活性高,但低于环氧虫啶本身。在氮桥环化合物中,改变五元咪唑环为六氢嘧啶环得到化合物IPP190316和IPP190310,或是只取代氯吡啶环上的氯原子得到化合物IPP190305,这三个化合物,在所设计的氮桥环系列中杀虫活性较好,且它们的蜜蜂急性触杀和摄入毒性比对照IPP167225、吡虫啉和环氧虫啶低,为后续研究提供参考。
涂文通[5]（2015）在《乙酰胆碱相关靶点的药物分子设计研究》文中指出从受体角度出发去研究新药,已经得到了很高的理论支撑,并伴随着有关应用程序的诞生,如Sybyl-X2.0软件,Gaussian软件,动力学软件Gromacs。本论文总共五章,第一章是概述,第二章是基于乙酰胆碱受体的研究,第三、四、五是基于乙酰胆碱酯酶的研究。第一章:阿尔茨海默病相应靶点及其配体的概述。从阿尔茨海默病（AD）被发现到现在,研究的热潮不断,有很多的假设被提出且在临床上得到了很好的验证,最着名的假设就是胆碱能假设即AD患者的脑内乙酰胆碱的水平降低,所以相应的乙酰胆碱酯酶靶点得到了充分的研究。随着对AD病的深入研究,发现其是一个多因素导致的疾病,所以相应的一些靶点也进行了研究,最终发展了单分子-多靶点特性的配体（single entity-multitarget ligand,the innovative“one molecule,multiple targets”paradigm）的研究热潮,其为发现最优AD病的治疗药物开辟了一个崭新的道路。第二章:基于乙酰胆碱受体靶标的平喘药物分子对接﹑设计研究。据文献报道贝母中主要生物碱成分具有对支气管平滑肌舒张作用即平喘的作用,其作用机制的研究主要集中在拮抗M胆碱受体上。本章以贝母辛为配体和乙酰胆碱受体（M3）用Surflex-Dock方法进行对接,并进行分析。最后根据对接分析的结果设计一些化合物再进行对接,以此来寻找新的平喘药物。本研究对以乙酰胆碱受体（M3）为靶点的贝母类止咳平喘药物的开发提供了理论依据。第三章:多奈哌齐（Donepezil）和石杉醇甲（Huperzine A）杂合物作为新颖的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究。本章主要是研究AD的主要靶点乙酰胆碱酯酶,分析和设计优秀的乙酰胆碱酯酶抑制剂,从而达到治疗阿尔茨海默病的目的。通过药效团模拟,分子对接,分子叠合对多奈哌齐和石杉醇甲杂合物进行了研究,并对化合物S-17b,R-17b进行了总电子密度（静电势）研究。并通过药效团模拟和分子对接虚拟筛选了一些优秀的化合物。最后根据所筛选的化合物和S-17b化合物进行部分组装,设计出了16个分子,根据对接参数（总打分,一致性打分）,发现S-17bc3化合物具有和S-17b化合物一样的特性,所以其可以作为新颖的先导化合物,进行进一步的设计和研究。并在分子S-17bc3基础上进一步设计出了S17bc31-S17bc39 9个分子。第四章:从构效关系和构象限制的方法分析AD药物分子并设计双位点双靶点药物药物分子。研发双位点,多靶点的药物对AD病的治疗有着广泛的应用前景,因此本文以AChE双位点抑制剂加上对BACE-1抑制剂的中心骨架,设计一些列分子,并进行对接﹑QSAR预测,最终发现所设计的E2分子具有双位点抑制性能以及双靶点的抑制性能,望对AD病的治疗有突破性的疗效。且在E2分子的基础上还设计了F1-F6 6个分子。第五章:本章主要是用动力学对乙酰胆碱酯酶蛋白进行动力学模拟分析,接着用Surflex-Dock方法对接,得到受体-配体复合物体系。本文在对接的基础上用FlexiDock方法对S-17b﹑R-17b进行了对接,发现S-17b分子构象在动力学模拟的受体中变化微小以及具有较低的结合能;并对AChE和S-17b﹑R-17b的复合物体系进行了动力学模拟,发现S-17b和多奈哌齐具有相似的结果,从RMSD、RMSF变化曲线分析,S17b分子还略好于多奈哌齐。以及活性位点处重要残基的较小RMSF波动值,说明重要残基具有刚性结构,不容易受配体影响,这为构象限制的方法设计分子提供了可行性与合理性。所以本章结合分子对接以及分子构象限制的方法,从配体S17b分子出发,设计了分子S17bc310以及对第三章所设计的分子在活性口袋中不同构象（如翻转）进行了解释。
刘少华[6]（2014）在《新烟碱与EBF类似物的设计、合成及生物活性研究》文中提出蚜虫是世界范围内的一类重要害虫,具有种类众多、繁殖迅速的特点,还是植物病毒的首要传播介体。农业生产中为防治蚜虫导致农药过量使用,严重影响了生态环境和粮食安全,因此,研发新颖蚜虫控制剂迫在眉睫。新烟碱类杀虫剂作用机制独特,是昆虫烟碱乙酰胆碱受体激动剂,具有广谱、高效、对哺乳动物低毒等特性,是目前市场上主要的防治蚜虫的药剂。近年来,由于一些新烟碱类杀虫剂大量频繁使用,导致了抗性、蜜蜂毒性及对环境生态的影响等问题,因此,研发新的替代品种就显得尤为重要。蚜虫报警信息素是蚜虫受到干扰时自身释放的报警信息物质,主要成分为（反）- 法尼烯（（E）-β-farnesene,简称EBF） , EBF除报警作用外还具有毒杀蚜虫等多种生物活性。EBF对蚜虫防治具有专属性强、用量少及环境安全等优点,但EBF分子存在不稳定的共轭双键,容易氧化变质,限制了其在田间应用。为克服其缺陷,课题组在前期研究工作中,曾对EBF进行了多方位的结构改造,为进一步的构效关系研究奠定了良好基础。为了寻找高效、低毒、环境友好的新型蚜虫控制剂以及系统地研究其构效关系,本论文从新烟碱类化合物和蚜虫报警信息素EBF类似物两方面出发开展研究,主要研究结果如下:（1）以商品化新烟碱杀虫剂为先导,采用活性亚结构拼接的方法,将恶唑基团和酰肼基团引入到新烟碱类杀虫剂吡虫啉、噻虫胺等结构中,设计合成了两个系列共38个新型新烟碱类化合物。对其进行了生物活性的筛选,其中Ⅱ-02和Ⅱ-03在初筛浓度下表现出与噻虫胺相当的杀虫活性。同时还发现部分目标化合物显示出较好的杀菌活性。通过分子对接与构效关系研究表明:酰肼基团的引入使化合物与噻虫胺具有相似的作用模式,并且在R2的取代位置引入较小或较短的取代基团,对于氢化杂环或胍/脒部分的结构改造可能是有利的。而恶唑基团可能更有利于应用在以杀菌活性为目的的结构改造方面。（2）以EBF为先导化合物,采用活性亚结构拼接和生物电子等排原理,将均三嗪环、苯甲酰脲、肉桂醛、肟醚和草酸结构分别代替EBF结构中的共轭双键,设计合成了五个系列共77个结构新颖的EBF类似物,对目标化合物进行了杀虫活性和行为活性测试。生测结果表明:所有EBF类似物对大豆蚜均表现出一定的杀虫活性,其中,三嗪环和苯甲酰脲基团的引入有利于杀虫活性,部分化合物如Ⅲ-A01、Ⅲ-A03、Ⅲ-A04和Ⅲ-A05活性与吡虫啉相当;受试目标化合物还对桃蚜表现出驱避活性,尤其是肉桂醛和草酰基团的引入对驱避活性有利,其中化合物Ⅵ-02、Ⅵ-04、Ⅶ-15和Ⅶ-18具有明显的驱避活性,但均不及先导EBF,而它们的稳定性则优于EBF。（3）首次从结构特征、理化性质及logP值等方面切入,研究了EBF类似物与生物活性之间的相互关系。当EBF类似物与杀虫剂活性片段拼接,logP值小于4.7时,化合物趋向于杀虫活性;当EBF类似物的结构与先导EBF结构愈发相近,其熔点在40 ℃以下或为油状,且logP值高于5.3时,化合物则趋向于驱避活性;此外,首次研究了含芳杂环EBF类似物的使用剂量、作用时间对行为活性的影响,两者呈现一定的规律性,一般在5～10μg剂量下,15 min后才显示出较为明显的驱避效果。综上所述,本论文设计、合成了七个系列共115个未见文献报道的新化合物,结构均经过1hNMR、IR、HRMS或元素分析确证。部分目标化合物对蚜虫表现出良好的生物活性,同时具有较好的稳定性和较低的毒性,值得进一步深入研究。通过对目标化合物的分子对接和构效关系研究,较系统地探明了结构与活性之间的关系规律,为进一步的新型蚜虫控制剂创制提供较好的理论依据和指导。
郝志兵[7]（2013）在《含氮稠（连）杂环化合物的合成及生物活性测定》文中指出本论文主要包括以下两个部分的研究内容。第一部分：基于杂合药效团指导设计的TV-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚：合成、单晶结构及抗癌活性研究为了寻找具有高效抗癌活性的医药先导化合物，本文在前期研究工作的基础上，基于杂合药效团指导的药物分子设计策略，将具有生物活性的两个分子实体斤取代芳甲基哌啶-4-酮及5-取代吲哚通过碳-碳单键的形成来构建新的杂合子，合成了42个TV-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚类化合物（1,-1?），系列（I）目标化合物的通式如下：采用了元素分析、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱^HNMR)、质谱（EI-MS）等，对系列（I）目标化合物进行了结构表征。为了进一步探究M取代芳甲基四氢吡啶连吲哚类化合物的空间结构，对化合物（135）、（136）进行了单晶培养，并通过X-射线衍射确定了晶体结构。委托上海医药集团中央研究院及上海师范大学动物细胞-分子生物学实验室，完成了对目标化合物的抗癌活性测定，同时通过吖啶橙荧光染色、流式细胞分析及细胞周期阻滞等实验研究了该类化合物的初步作用机制，此外，通过代谢稳定性研究实验对该类化合物的成药性进行了初步的评价。初步的生物测试结果表明大多数化合物对受检的9类人类癌细胞系（K562，Jurkat, U937,THP-1, ECA-109, MCF7, MDA-MB-231, HQ-8910，SMMC-7721）都表现出很好的抗癌活性，且对白血病K562表现出更高的细胞毒活性。化合物（IM）、（IM）是这类化合物中活性最好的两个化合物，它们抗白血病K562的ICM值分别是1.22及1.22uM,其活性优于抗癌临床药5-氟脲嘧啶（IC5。=8.56uM）。吖啶橙荧光染色、流式细胞分析及细胞周期分析实验表明化合物（131）是通过诱导白血病K562细胞凋亡来抑制白血病K562细胞增殖。此外，对化合物（13。）、（131）在人类及大鼠肝微粒体中的代谢稳定性进行了研究，结果表明它们都表现出很好的代谢稳定性，且化合物（IM）、（131）对人肝微粒体5种药物代谢酶的催化活性不存在竞争性抑制作用，说明化合物（13（））、（131）可作为原型分子进行进一步的抗白血病试剂幵发。第二部分：基于受体氢键指导设计的含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物：合成，杀虫活性，分子对接及分子动力学模拟研究为了寻找符合新农药发展要求的新烟碱类杀虫剂先导化合物，基于本课题组前期研究工作的基础，尤其是课题组开发顺式烯啶虫胺类似物的成功经验，在深入进行构效关系讨论、作用机制探索及配体-受体作用模式研究的基础上，设计合成了15个未见文献报道的含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物（11,1112,III^II^）,系列（II）及系列（III）目标化合物的通式如下：采用了元素分析、红外光谱（IR）、核磁共振氢谱^HNMR)、质谱（EI-MS）等，对系列（II）及系列（III）目标化合物进行了结构表征。委托国家南方农药创制中心（浙江基地）药效部对目标化合物（Ilrllm111,-1113）进行了杀虫活性测试。结果表明：部分目标化合物对水稻褐飞虱及苜蓿蚜有较好的杀灭活性，化合物（II4）、（III2）表现出了最强的体外抑制活性，其LC50值分别为0.148、0.144mg/L,其活性接近于烯啶虫胺。构效关系研究表明，作为氢键受/授体的电负性氧、羟基的引入是影响我们所设计的顺式烯啶虫胺类似物杀虫活性的关键要素。此外，分子对接及分子动力学研究表明：新引入的氨基酸酯片段与靶标烟碱乙酰胆碱受体Loop D环上基本残基Gln55之间重要氢键作用的形成对高效杀虫活性很关键，该两系列顺式烯啶虫胺类似物与靶标的分子识别过程中重要氢键及辅助性氢键共存及协同作用，这解释了SARs结果，说明了我们所开发的分子设计策略是切实可行的。
叶振君[8]（2012）在《新烟碱类似物的合成及生物活性研究》文中指出上世纪90年代,吡虫啉的出现大大促进了新烟碱类杀虫剂的发展,成为了杀虫剂发展史上的一个里程碑,该类化合物作用于昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）,对刺吸式口器害虫高效,选择性强。由于二十余年的大量使用,蜂毒和抗性问题突显,防效降低,造成了巨大经济损失。本文以新烟碱类化合物为研究切入点,设计合成了四类结构全新的新烟碱类似物,期望能获得较好的生物活性效果。1.硝基烯胺与丙酮醛反应—构建硝基顺式构型的五元含氮稠环新烟碱类似物。通过反应条件优化,以高选择性、高收率地合成了吡咯及二氢吡咯稠环结构的闭环和开环类新烟碱化合物,共六类21个目标化合物。闭环目标结构均表现出了较好的生物活性,对苜蓿蚜、粘虫、水稻褐飞虱等防效显着,如化合物A1-c的杀虫活性结果高于吡虫啉和烯啶虫胺。2.硝基烯胺与重氮盐反应—构建具有更大药效团共轭体系的结构分子,促进与受体大分子之间的π-π堆积作用。设计合成得到了33个未见文献报道的新化合物,苯环含吸电子的目标结构均无明显的杀虫活性,而苯环2,6-位供电子取代目标化合物对苜蓿蚜和稻飞虱的杀虫活性显着。从高活性化合物B1-q的晶体结构中发现,硝基亚甲基与咪唑啉平面夹角呈-104.5（2）°,这与经典的共面理论不符。分子对接结果发现,在硝基的氢键协同作用下,目标化合物与受体氨基酸残基之间π-π堆积作用显着。3.硝基烯胺与查尔酮反应—构建硝基反式构型的1,4-二氢吡啶稠环新烟碱类似物。运用该反应策略经[3+3]环合、消除后合成了7个未见文献报道的目标结构。该类化合物对苜蓿蚜未表现出明显的杀虫活性。引入1,4-二氢吡啶稠环结构后,目标分子刚性增强,与受体的结合可能受到影响。4.芳香醛、丙二腈和氟氯烟酸酯一锅法反应—构建含1,4-二氢吡喃结构的新烟碱类似物。经反应条件优化后,以10 mol%的哌啶为催化剂,合成了13个目标化合物,产物产率高,反应时间快。500 mg L-1下,化合物对苜宿蚜和粘虫并未表现出明显的杀虫活性效果。
刘天雁[9]（2012）在《基于受体氢键作用指导的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性、单晶结构和分子对接研究》文中进行了进一步梳理为了创制和筛选对有害生物高效、对非靶标生物安全、易分解且分解产物对环境无害的新烟碱类杀虫剂，本文在课题组原有研究基础-即顺式构型烯啶虫胺类似物具有新颖的结合位点和不同结合模式，对商品化新烟碱杀虫剂烯啶虫胺（Nitenpyram）进一步进行结构改造，围绕增强受体与配体间氢键作用，提高杀虫剂本身与昆虫受体内氨基酸残基的契合度这一中心思想，在前期合成的具有高活性含有氨基酸酯烯啶虫胺类似物的四氢嘧啶环上再引入羰基和肽键片段，以期达到增强与受体氢键作用目的。在合成方法中，采用近年来新颖的微波辅助（Microwave assistant synthesis），高效合成了2个系列共36种未见文献报道的顺式构型烯啶虫胺类似物：（I）四氢嘧啶环上连有柔性双官能团的顺式烯啶虫胺类似物；（II）四氢嘧啶环上连有柔性肽键的顺式烯啶虫胺类似物。目标化合物（I）、（II）的结构通式如下：运用红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H NMR）、质谱（EI-MS）、元素分析等测试手段鉴定目标化合物的结构，对其波谱特征进行了初步分析。委托国家南方农药创制中心浙江基地生测部及德国Bayer公司对这36个目标化合物进行杀虫活性测试，结果表明：在500mg/L浓度下，所有化合物对水稻褐飞虱（Nilaparvata legen）和桃蚜（Aphis craccivora）有极高致死率。其中化合物Ii活性最好，委托浙江院测定的对桃蚜LC50值为0.121，其杀虫活性接近已商品化的烯啶虫胺。同时，本文运用Gaussian03、Gaussian View、Accelrys DS visualizer2.5及AutoDock4.0等计算机软件，从分子对接的层面对目标化合物的构型关系进行了深入研究。对接结果清晰表明引入的含有电负性原子的片段（酯基和酰胺基）对目标化合物的高活性起了至关重要的作用
尤志祺[10]（2010）在《新烟碱类化合物与烟碱乙酰胆碱受体的相互作用及选择性研究》文中提出本论文包括三个部分。第一章概述了烟碱乙酰胆碱受体的结构、亚型及亚基组成,归纳了几种新烟碱杀虫剂与受体的作用模式假说并且简述了计算机辅助药物设计和分子动力学方法。第二章综合运用了同源模建、分子对接方法研究了典型新烟碱化合物与靶标的作用机制。运用分子对接的方法,评价了顺式硝基烯类化合物IPPA 156011两种构型与AChBP的结合情况,发现S构型的化合物与受体作用好,应为活性构型,而R构型化合物与受体无明显作用；同时发现结合位点水分子存在与否对化合物IPPA156011的作用模式无明显影响。通过序列比对、同源模建、分子对接研究,在一定程度上揭示了吡虫啉对桃蚜等靶标昆虫具有高杀虫活性,而对拟环纹豹蛛低活性的原因。桃蚜Mpβ1亚基和拟环纹豹蛛Ppβ1亚基在活性位点loopD存在R81Q残基的差异,桃蚜Mpβ1亚基Arg81残基带正电胍基的两个N-H可以与吡虫啉硝基的两个O原子形成两根N-H...O氢键,对吡虫啉的结合起关键作用；而环纹豹蛛Ppp1亚基在该位置相对应的残基为Gln81,与吡虫啉距离较远,无法形成氢键作用。模拟结果很好的解释了生物学实验数据。第三章通过同源模建以及分子动力学方法模拟了吡虫啉与果蝇α7型和人中枢神经α4p2型nAChRs的动态作用情况。对两个体系分别进行了20 ns的分子动力学模拟研究,从动力学轨迹、结合自由能以及相互作用等方面进行分析,吡虫啉对昆虫和人nAChRs作用存在显着差异。在果蝇α7型nAChR体系中五个配体吡虫啉都能在结合位点与受体有稳定的作用,使受体能稳定保持活性状态；而在人α4β2型nAChR体系中其中一个配体IMI与受体的结合较弱,在动力学过程中偏离了结合口袋,而无法使受体维持通道打开的活性状态,揭示了吡虫啉高选择性的作用机制。进一步分析揭示了吡虫啉与果蝇α7型nAChR活性位点的作用机制：主要通过硝基的氢键作用、共轭部分与Tyr芳香侧链的π-π作用、水桥介导的氢键网络以及咪唑环C-H与芳香侧链的C.H…π弱氢键作用进行结合,同时验证了先前提出的新烟碱“氢键诱导增强的π-π堆积作用模型”
二、新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究（论文提纲范文）
（1）4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸类衍生物的抗蚜虫活性及其构效关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词列表 |
| 第一章 害虫对农业的危害及防治 |
| 1 害虫对农业的危害 |
| 2 害虫的防治 |
| 第二章 源自天然产物的杀虫剂研究进展 |
| 1 天然产物来源的杀虫剂 |
| 1.1 天然产物类杀虫剂 |
| 1.2 天然产物衍生的杀虫剂 |
| 1.3 受天然产物启发的杀虫剂 |
| 2 吡咯类杀虫剂研究概述 |
| 2.1 发现过程 |
| 2.2 作用机制 |
| 2.3 构效关系 |
| 2.4 合成方法 |
| 2.5 抗药性及毒性 |
| 3 吡咯-2-羧酸酯类化合物杀虫活性研究 |
| 第三章 目标分子设计思想及研究内容 |
| 1 论文选题的目的和意义 |
| 2 目标化合物的研究依据及设计策略 |
| 2.1 研究依据 |
| 2.2 设计策略 |
| 3 研究内容 |
| 4 本论文技术路线 |
| 第四章 实验部分 |
| 1 化学实验 |
| 1.1 仪器及试剂 |
| 1.2 目标化合物的合成及结构表征 |
| 2 杀虫活性实验 |
| 2.1 杀虫活性初筛 |
| 2.2 杀虫毒力测定 |
| 第五章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ 以KSeCN为氰基来源的芳环氰基化 |
| 1 过渡金属催化的芳环氰基化试剂研究进展 |
| 1.1 不同来源的氰基试剂 |
| 1.2 硒氰酸钾的用途 |
| 2 研究目的与设计思路 |
| 3 实验部分 |
| 3.1 仪器及试剂 |
| 3.2 底物合成 |
| 3.3 反应条件优化 |
| 3.4 底物的扩展 |
| 3.5 反应机理推测 |
| 4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅱ 代表性化合物~1H和~(13)C谱图 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（2）新型多靶点抗AD铁螯合剂的设计、合成和生物活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 阿尔茨海默症 |
| 1.1.1 阿尔茨海默症及其发病机制 |
| 1.1.2 抗阿尔茨海默症药物研发进展 |
| 1.2 铁离子的作用机制 |
| 1.3 铁螯合剂 |
| 1.3.1 铁螯合剂及其发展 |
| 1.3.2 3-羟基吡啶-4-酮类铁螯合剂的优点 |
| 1.3.3 3-羟基吡啶-4-酮类铁螯合剂在抗AD中的应用 |
| 1.4 单胺氧化酶B抑制剂 |
| 1.4.1 单胺氧化酶简介 |
| 1.4.2 单胺氧化酶B抑制剂的发展 |
| 1.5 课题研究目的与意义 |
| 1.6 课题创新点 |
| 第二章 3-酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的设计与合成 |
| 2.1 3 -酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的设计 |
| 2.2 3 -酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的合成 |
| 2.2.1 氨基吡啶酮的合成 |
| 2.2.2 羧基吡啶酮的合成 |
| 2.2.3 3-羧基香豆素的合成 |
| 2.2.4 3-氨基香豆素的合成 |
| 2.2.5 目标化合物酰胺的合成 |
| 2.3 本章小结 |
| 第三章 3-酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的生物活性评价 |
| 3.1 铁离子螯合能力的测定 |
| 3.1.1 pK_a的测定 |
| 3.1.2 Logβ_1的测定 |
| 3.1.3 Logβ_2和Logβ_3的测定 |
| 3.1.4 pFe~(3+)的计算 |
| 3.1.5 构效关系讨论 |
| 3.2 MAO-B抑制活性的测定 |
| 3.2.1 检测原理 |
| 3.2.2 抑制率和IC_(50)的测定 |
| 3.2.3 构效关系讨论 |
| 3.3 类药性评估 |
| 3.4 分子对接 |
| 3.5 细胞毒性和抗氧化能力测定 |
| 3.5.1 细胞毒性和抗Aβ能力测定 |
| 3.5.2 抗氧化能力测定 |
| 3.6 小鼠行为学研究 |
| 3.6.1 Morris水迷宫实验 |
| 3.6.2 结果与讨论 |
| 3.7 本章小结 |
| 第四章 苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的设计与合成 |
| 4.1 苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的设计 |
| 4.2 苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的合成 |
| 4.2.1 氨基吡啶酮的合成 |
| 4.2.2 取代的苯甲酸的合成 |
| 4.2.3 目标化合物酰胺的合成 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的生物活性评价 |
| 5.1 铁离子螯合能力的测定 |
| 5.1.1 pK_a的测定 |
| 5.1.2 Logβ_1的测定 |
| 5.1.3 Logβ_2和Logβ_3的测定 |
| 5.1.4 pFe~(3+)的计算 |
| 5.1.5 构效关系讨论 |
| 5.2 MAO-B抑制活性的测定 |
| 5.2.1 检测原理 |
| 5.2.2 抑制率和IC_(50)的测定 |
| 5.2.3 构效关系讨论 |
| 5.3 类药性评估 |
| 5.4 分子对接 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 实验部分 |
| 6.1 实验材料与设备 |
| 6.1.1 实验药品 |
| 6.1.2 实验仪器与设备 |
| 6.2 3-酰胺香豆素并吡啶酮类化合物的合成 |
| 6.2.1 氨基吡啶酮的合成 |
| 6.2.2 羧基吡啶酮的合成 |
| 6.2.3 3 -羧基香豆素的合成 |
| 6.2.4 3 -氨基香豆素的合成 |
| 6.2.5 目标化合物酰胺的合成 |
| 6.2.6 中间体的数据表征 |
| 6.2.7 终产物的数据表征 |
| 6.3 苯甲酰胺并吡啶酮类化合物的合成 |
| 6.3.1 氨基吡啶酮的合成 |
| 6.3.2 取代的苯甲酸的合成 |
| 6.3.3 目标化合物酰胺的合成 |
| 6.3.4 中间体的数据表征 |
| 6.3.5 终产物的数据表征 |
| 6.4 铁离子螯合能力的测定 |
| 6.4.1 仪器及准备 |
| 6.4.2 pK_a的测定 |
| 6.4.3 Logβ_1的测定 |
| 6.4.4 Logβ_2和Logβ_3的测定 |
| 6.4.5 pFe~(3+)的计算 |
| 6.5 MAO-B抑制活性的测定 |
| 6.5.1 仪器及准备 |
| 6.5.2 MAO-B抑制活性的测定 |
| 6.6 细胞毒性和抗氧化能力测定 |
| 6.6.1 MTT法测细胞毒性和抗Aβ能力 |
| 6.6.2 DCFH-DA荧光探针法测抗氧化能力 |
| 6.7 小鼠行为学研究 |
| 第七章 总结与展望 |
| 7.1 总结 |
| 7.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 第一类部分代表性化合物谱图 |
| 第二类部分代表性化合物谱图 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 1 作者简历 |
| 2 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 3 参与的科研项目及获奖情况 |
| 4 发明专利 |
| 学位论文数据集 |
（3）含硫醚结构N-苯基吡唑类衍生物的合成与生物活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 1 前言 |
| 1.1 苯基吡唑类杀虫剂研究进展 |
| 1.2 氟虫腈简介 |
| 1.2.1 化学性质与生物活性 |
| 1.2.2 选择毒性研究 |
| 1.2.3 氟虫腈抗药性研究 |
| 1.2.4 GABA受体与作用于GABA受体的杀虫剂简介 |
| 1.3 含硫(氧)醚结构的活性药物研究进展 |
| 1.3.1 含硫醚结构的活性药物分子 |
| 1.3.2 含氧醚结构的活性分子 |
| 1.4 分子对接研究简介 |
| 1.5 研究目的与立题依据 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 供试昆虫 |
| 2.2 实验药品与仪器 |
| 2.2.1 供试药品与试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 昆虫饲养 |
| 2.3.1 家蝇的饲养 |
| 2.3.2 斜纹夜蛾的饲养 |
| 2.3.3 小菜蛾的饲养 |
| 2.4 合成方法 |
| 2.4.1 化合物c的合成 |
| 2.4.2 目标化合物1d-29d的合成 |
| 2.4.3 环状邻二醇K1-K5的合成 |
| 2.4.4 螺环烯醇醚S1-S5的合成 |
| 2.5 化合物对供试昆虫的活性测定 |
| 2.5.1 化合物对家蝇的活性测定 |
| 2.5.2 化合物对斜纹夜蛾的活性测定 |
| 2.5.3 化合物对小菜蛾的活性测定 |
| 2.5.4 计算公式及统计分析方法 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 相关化合物的结构表征 |
| 3.2 化合物的活性测定 |
| 3.2.1 化合物1d-29d对家蝇的毒杀效果 |
| 3.2.2 化合物1d-29d对斜纹夜蛾的毒杀效果 |
| 3.2.3 化合物1d-29d对小菜蛾的毒杀效果 |
| 3.2.4 化合物S1-S5对家蝇的毒杀效果 |
| 3.3 分子对接研究 |
| 4 讨论与结论 |
| 4.1 讨论 |
| 4.1.1 含硫醚结构苯基吡唑类衍生物的合成探讨 |
| 4.1.2 含氧醚结构的螺环烯醇醚类化合物的合成探讨 |
| 4.1.3 含硫醚结构苯基吡唑类衍生物的构效关系探讨 |
| 4.1.4 含氧醚结构的螺环烯醇醚类化合物的构效关系探讨 |
| 4.1.5 分子对接结果分析 |
| 4.2 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ 在读期间发表的论文及获奖情况 |
| 附录Ⅱ 化合物的核磁谱图及高分辨质谱图 |
（4）顺式桥环新烟碱化合物的结构、活性与蜂毒关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 新烟碱类杀虫剂的概述 |
| 1.2.1 发展历史 |
| 1.2.2 结构特征 |
| 1.2.3 理化性质 |
| 1.3 新烟碱类杀虫剂的作用机制的推测 |
| 1.4 氟啶虫胺腈和丁烯酸内酯 |
| 1.5 顺式硝基烯类新烟碱杀虫剂的研究进展 |
| 1.5.1 哌虫啶及相关研究 |
| 1.5.2 吡咯及二氢吡咯固定结构的研究 |
| 1.5.3 双联新烟碱类化合物的研究 |
| 1.5.4 共扼结构固定顺式化合物的研究 |
| 1.5.5 烯啶虫胺为中间体的化合物研究 |
| 1.5.6 其他 |
| 1.6 蜂毒问题 |
| 1.6.1 蜂群衰竭失调归因于农药的推测 |
| 1.6.2 新烟碱类杀虫剂在植物体内的残留和代谢 |
| 1.6.3 新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的副作用 |
| 1.6.4 新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的嗅觉学习和记忆的影响 |
| 1.6.5 新烟碱类杀虫剂作用机制导致蜂群崩溃失调的推测 |
| 1.6.6 新烟碱类杀虫剂对蜜蜂没有影响的实验依据 |
| 1.6.7 蜂群崩溃失调产生因素之间的相互作用 |
| 1.7 展望 |
| 第二章 顺式桥环新烟碱类似物的分子设计 |
| 2.1 桥环化合物的研究背景 |
| 2.1.1 环氧虫啶的发现和药理学研究 |
| 2.1.2 IPP167225的发现和蜂毒研究 |
| 2.2 顺式桥环化合物的分子设计思路 |
| 2.2.1 地棘蛙素结构修饰的研究思路 |
| 2.2.2 氧桥环的分子设计 |
| 2.2.3 氮桥环设计思路 |
| 2.3 目标化合物的结构及合成路线 |
| 第三章 顺式氧桥环新烟碱类化合物的合成 |
| 3.1 化合物的合成与表征 |
| 3.1.1 实验主要仪器与试剂 |
| 3.1.2 重要中间体的合成 |
| 3.1.3 七元氧桥环目标化合物的合成 |
| 3.2 目标化合物的谱图解析 |
| 3.3 目标化合物合成讨论 |
| 3.4 杀虫活性测试及数据结果 |
| 3.4.1 测试方法 |
| 3.4.2 活性数据及分析 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 顺式氮桥环新烟碱类化合物的合成 |
| 4.1 化合物的合成与表征 |
| 4.1.1 实验主要仪器与试剂 |
| 4.1.2 重要中间体的合成 |
| 4.1.3 七元氮桥环目标化合物的合成 |
| 4.2 目标化合物的谱图解析 |
| 4.2.1 化合物IPP190301的核磁氢谱、碳谱和ESI质谱解析 |
| 4.2.2 系列化合物的EI质谱特点解析 |
| 4.3 目标化合物合成的讨论 |
| 4.4 杀虫活性测试及数据结果 |
| 4.4.1 水稻褐飞虱、粘虫和苜蓿蚜的活性测试方法 |
| 4.4.2 蜜蜂毒性测试 |
| 4.4.3 活性数据及分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）乙酰胆碱相关靶点的药物分子设计研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 阿尔茨海默病相应靶点及其配体的概述 |
| 1.2.1 乙酰胆碱酯酶以及丁酰胆碱酯酶靶点的概述 |
| 1.2.2 乙酰胆碱受体(AChR)靶点的概述 |
| 1.2.3 对 β -分泌酶靶点的概述 |
| 1.2.4 对单胺氧化酶以及 5-羟色胺转运体靶点的概述 |
| 1.2.5 NMDA受体(拮抗剂)靶点(NMDA receptor antagonist target)的概述 |
| 1.2.6 大麻素(CB)受体靶点的概述 |
| 1.3 其他因素对AD的影响 |
| 1.3.1 氧化应激的影响 |
| 1.3.2 过高金属离子(Fe，Cu，Zn)的影响 |
| 1.4 结果与展望 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于乙酰胆碱受体靶标的平喘药物分子对接﹑设计研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 ACh受体的构象获取 |
| 2.2.2 配体小分子的获取及结构优化 |
| 2.2.3 分子对接最优模型的创建 |
| 2.2.4 虚拟筛选以及图形展示 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 配体较好构象的收集 |
| 2.3.2 分子对接 |
| 2.3.2.1 对接流程的确定 |
| 2.3.2.2 精确对接确定贝母辛的最优结构以及对所报道贝母中的生物碱进行对接 |
| 2.3.2.3 局部优化复合物并再次精确对接，以此模型进行虚拟筛选 |
| 2.3.2.4 贝母辛作为配体，再次精确对接模型并结合Flexi Dock对接方法研究相互作用模式 |
| 2.3.2.5 以贝母辛为母体设计一些新化合物进行对接 |
| 2.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 多奈哌齐(Donepezil)和石杉醇甲(Huperzine A)杂合物作为新颖的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 药效团 |
| 3.3.2 分子对接，静电势，分子叠合研究 |
| 3.3.3 虚拟筛选 |
| 3.3.4 分子设计 |
| 3.3.4.1 设计部分 |
| 3.3.4.2 讨论部分 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 从构效关系和构象限制的方法分析AD药物分子并设计双位点双靶点药物分子 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 定量构效关系的研究 |
| 4.3.1.1 QSAR模型的建立 |
| 4.3.1.2 模型的线性关系 |
| 4.3.1.3 模型的三维等值线图 |
| 4.3.2 分子对接研究 |
| 4.3.2.1 酶AChE和配体的对接研究 |
| 4.3.2.2 酶BACE-1 和配体的对接研究 |
| 4.3.3 分子设计 |
| 4.3.4 对E2分子进一步的分析，并在E2的基础上继续设计分子 |
| 4.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第五章 乙酰胆碱酯酶ACh E的分子动力学模拟﹑分子对接﹑构象限制等方法设计其抑制剂分子 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 计算方法 |
| 5.2.1 配体及其活性以及受体来源 |
| 5.2.2 动力学模拟 |
| 5.2.3 对接方案的合理性验证 |
| 5.2.4 对接模型的创建 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 分子动力学模拟结果分析 |
| 5.3.2 对接结果及分析 |
| 5.3.2.1 乙酰胆碱酯酶对接结果分析 |
| 5.3.2.2 土震素B对接结果分析 |
| 5.3.2.3 和S_17b，R_17b对接的结果 |
| 5.3.2.3.1 动力学模拟受体情况下Surflex-Dock对接方法 |
| 5.3.2.3.2 动力学模拟受体情况下ligplot所作平面图(Surflex-Dock) |
| 5.3.2.3.3 动力学模拟受体情况下前后对比图(Surflex-Dock) |
| 5.3.2.3.4 动力学模拟受体情况下FlexiDock对接方法 |
| 5.3.3 动力学模拟受体情况下继续动力学模拟AChE和S_17b、R_17b复合体系 |
| 5.3.4 动力学模拟情况下所设计的分子 |
| 5.3.5 对S_17bc35、S_17bc310分子进一步的图形分析 |
| 5.4 结论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 缩写表(Abbreviations) |
| 攻读硕士期间发表的与学位论文有关的论文目录 |
| 致谢 |
（6）新烟碱与EBF类似物的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 蚜虫的危害 |
| 1.2 蚜虫的防治 |
| 1.3 新烟碱类杀虫剂研究进展 |
| 1.4 蚜虫报警信息素及其类似物研究进展 |
| 第二章 论文设计思想 |
| 2.1 本论文研究目的与意义 |
| 2.2 新型新烟碱类杀虫剂的设计思想 |
| 2.3 蚜虫报警信息素EBF类似物的设计思想 |
| 第三章 新型新烟碱类化合物的设计、合成与生物活性研究 |
| 3.1 含苯基恶唑类新烟碱化合物的设计、合成及生物活性研究 |
| 3.2 含酰肼类新烟碱化合物的设计、合成及生物活性研究 |
| 3.3 新烟碱类化合物的毒性预测 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 EBF类似物的设计、合成与生物活性研究 |
| 4.1 1-芳基亚甲基-三嗪-5-EBF类似物的设计与合成 |
| 4.2 1-芳基亚甲基-5-烷基—三嗪-3-EBF类似物的设计与合成 |
| 4.3 含取代苯甲酰脲基EBF类似物的设计与合成 |
| 4.4 含肉桂醛肟醚基EBF类似物的设计与合成 |
| 4.5 含草酸基EBF类似物的设计与合成 |
| 4.6 EBF类似物的生物活性及构效关系研究 |
| 4.7 EBF类似物的稳定性及毒性预测 |
| 4.8 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 5.1 论文结论 |
| 5.2 论文创新点 |
| 5.3 课题展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 作者简介 |
（7）含氮稠（连）杂环化合物的合成及生物活性测定（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 基于杂合药效团指导设计的 N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚：合成、单晶结构及抗癌活性研究 |
| 第一章 文献综述与课题的提出 |
| 1.1 吲哚类抗癌活性化合物的研究进展 |
| 1.1.1 单吲哚类抗癌活性化合物 |
| 1.1.2 双吲哚类抗癌活性化合物 |
| 1.2 具有生物活性的四氢吡啶类化合物的研究进展 |
| 1.3 基于杂合药效团指导的药物分子设计 |
| 1.4 课题的设计思路和研究内容 |
| 1.4.1 课题研究的目的 |
| 1.4.2 课题的设计思路 |
| 1.4.3 课题的主要研究内容和研究方法 |
| 1.4.3.1 合成路线的确定 |
| 1.4.3.2 研究内容和方法 |
| 第二章 N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚的合成、单晶结构及抗癌活性研究 |
| 2.1 N-取代芳甲基四氢吡啶连吲哚化合物（I1~I42）的合成 |
| 2.1.1 合成路线 |
| 2.1.2 实验部分 |
| 2.1.2.1 仪器和试剂 |
| 2.1.2.2 中间体N-取代芳甲基哌啶-4-酮（1）的合成 |
| 2.1.2.3 目标化合物（I1~I42）的合成 |
| 2.1.3 结果与讨论 |
| 2.2 目标化合物（I35）、（I36）单晶结构研究 |
| 2.2.1 单晶培养 |
| 2.2.2 单晶结构测试 |
| 2.2.3 结果与讨论 |
| 2.2.3.1 单晶结构测试数据 |
| 2.2.3.2 单晶结构分析 |
| 2.3 目标化合物（I1~I42）的抗癌活性测定 |
| 2.3.1 实验部分 |
| 2.3.1.1 主要材料和仪器 |
| 2.3.1.2 实验方法 |
| 2.3.2 结果与讨论 |
| 2.4 目标化合物（I31）抑制白血病K562 细胞增殖的作用机制研究 |
| 2.4.1 吖啶橙荧光染色实验 |
| 2.4.1.1 实验方法 |
| 2.4.1.2 结果与讨论 |
| 2.4.2 流式细胞检测分析实验 |
| 2.4.2.1 主要材料和仪器 |
| 2.4.2.2 实验方法 |
| 2.4.2.3 结果与讨论 |
| 2.4.3 细胞周期分析实验 |
| 2.4.3.1 主要材料和仪器 |
| 2.4.3.2 实验方法 |
| 2.4.3.3 结果与讨论 |
| 2.5 目标化合物（I30）、（I31）成药性的初步研究 |
| 2.5.1 化合物（I30）、（I31）的代谢稳定性研究 |
| 2.5.1.1 主要材料和仪器 |
| 2.5.1.2 实验方法 |
| 2.5.1.3 结果与讨论 |
| 2.5.2 化合物（I30）、（I31）对人肝微粒体 5 种药物代谢酶催化活性影响效应研究 |
| 2.5.2.1 主要材料和仪器 |
| 2.5.2.2 实验方法 |
| 2.5.2.3 结果与讨论 |
| 第二部分 基于受体氢键指导设计的含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物：合成，杀虫活性，分子对接及分子动力学模拟研究 |
| 第三章 文献综述与课题的提出 |
| 3.1 新烟碱类杀虫剂的概述 |
| 3.1.1 新烟碱类杀虫剂的发展历史 |
| 3.1.2 新烟碱类杀虫剂的结构特征 |
| 3.1.3 新烟碱类杀虫剂的抗性及解决策略 |
| 3.1.4 顺式新烟碱类杀虫剂 |
| 3.1.5 基于分子对接的新烟碱类杀虫剂作用机制研究 |
| 3.1.5.1 昆虫烟碱乙酰胆碱受体的结构特点 |
| 3.1.5.2 各类新烟碱化合物的分子对接 |
| 3.1.5.3 小结 |
| 3.2 课题的设计思路和研究内容 |
| 3.2.1 课题的研究目的 |
| 3.2.2 课题的设计思路 |
| 3.2.3 课题的主要研究内容和研究方法 |
| 3.2.3.1 合成路线的确定 |
| 3.2.3.2 研究内容和方法 |
| 第四章 含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物的合成，杀虫活性及分子对接研究 |
| 4.1 含手性酯臂的顺式烯啶虫胺类似物的合成 |
| 4.1.1 合成路线 |
| 4.1.2 实验部分 |
| 4.1.2.1 仪器和试剂 |
| 4.1.2.2 氨基酸酯盐酸盐的合成 |
| 4.1.2.3 目标化合物（II1~II12，III1~III3）的合成 |
| 4.1.3 结果与讨论 |
| 4.2 目标化合物（II1~II12，III1~III3）的杀虫活性研究 |
| 4.2.1 杀虫活性测试方法 |
| 4.2.2 杀虫活性测试结果 |
| 4.2.3 构效关系分析 |
| 4.3 目标化合物（II4）、（III2）的分子对接研究 |
| 4.3.1 分子对接模型的建立及方法 |
| 4.3.2 分子对接结果与讨论 |
| 4.4 目标化合物（III2）的分子动力学模拟研究 |
| 4.4.1 分子动力学模拟模型的建立及方法 |
| 4.4.2 分子动力学模拟结果与讨论 |
| 第五章 总结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 作者简介 |
| 代表性学术论文 |
| 参研主要项目 |
（8）新烟碱类似物的合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 文献综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 新烟碱类杀虫剂概述 |
| 1.2.1 新烟碱类杀虫剂的发展历史 |
| 1.2.2 新烟碱类杀虫剂的结构特征 |
| 1.2.3 新烟碱类化合物的物理化学性质 |
| 1.2.4 新烟碱类化合物的作用模式 |
| 1.2.5 烟碱型乙酰胆碱受体的结构和功能 |
| 1.2.6 烟碱乙酰胆碱结合蛋白(nAChBP)及其与配体复合物单晶结构的研究 |
| 1.2.7 基于AChBPs复合物单晶的结构设计研究 |
| 1.2.8 新烟碱类化合物的选择性 |
| 1.3 最新研究进展 |
| 1.3.1 硝基亚甲基类化合物 |
| 1.3.2 胍类化合物 |
| 1.3.3 脒类化合物 |
| 1.3.4 其他类化合物 |
| 1.4 结束语和展望 |
| 1.5 本文指导思想和主要目标 |
| 第2章 吡咯及二氢毗咯稠环新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究#19 |
| 2.1 目标化合物的分子设计 |
| 2.1.1 β-硝基烯胺结构的生物学特性 |
| 2.1.2 目标化合物的设计依据 |
| 2.1.3 目标化合物的合成路线设计 |
| 2.2 化合物的合成与表征 |
| 2.2.1 实验主要仪器与试剂 |
| 2.2.2 重要中间体的合成 |
| 2.2.3 目标化合物的合成 |
| 2.3 生物活性测试 |
| 2.3.1 蚜虫活性测试 |
| 2.3.2 水稻稻飞虱活性测试 |
| 2.3.3 粘虫活性测试 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 化学合成讨论 |
| 2.4.2 目标化合物A1-b的单晶数据 |
| 2.4.3 典型目标化合物的谱图解析 |
| 2.4.4 目标化合物的生物活性分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 偶氮新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究 |
| 3.1 目标化合物的分子设计 |
| 3.1.1 目标化合物的设计依据 |
| 3.1.2 目标化合物拟合成路线 |
| 3.2 化合物的合成与表征 |
| 3.2.1 实验主要仪器与试剂 |
| 3.2.2 目标化合物的合成 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 化学合成讨论 |
| 3.3.2 目标化合物B1-q与B1-h的单晶数据 |
| 3.3.3 典型目标化合物的谱图解析 |
| 3.3.4 目标化合物的生物活性分析 |
| 3.3.5 B1-h、B1-q与生物大分子的对接研究 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 1,4-二氢吡啶固定硝基反式构型的新烟碱类似物的设计、合成及生物活性研究 |
| 4.1 目标化合物的分子设计 |
| 4.1.1 目标化合物的设计依据 |
| 4.1.2 目标化合物拟合成路线 |
| 4.2 化合物的合成与表征 |
| 4.2.1 实验主要仪器与试剂 |
| 4.2.2 重要中间体化合物的合成 |
| 4.2.3 目标化合物的合成 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 化学合成讨论 |
| 4.3.2 典型目标化合物的谱图解析 |
| 4.3.3 目标化合物的生物活性分析 |
| 4.3.4 目标化合物的分子对接研究 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 取代1,4-二氢毗喃新烟碱类似物的设计、合成及其生物活性研究#101 |
| 5.1 目标化合物的分子设计 |
| 5.2 化合物的合成与表征 |
| 5.2.1 实验主要仪器与试剂 |
| 5.2.2 目标化合物的合成 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 化学合成讨论 |
| 5.3.2 典型目标化合物的谱图解析 |
| 5.3.3 目标化合物的生物活性分析 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录：攻读博士学位期间(待)发表的论文 |
（9）基于受体氢键作用指导的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性、单晶结构和分子对接研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述与课题提出 |
| §1.1 引言 |
| §1.2 具有生物活性新烟碱类杀虫剂(neonicotinoid)的概述 |
| 1.2.1 新烟碱类杀虫剂(neonicotinoid)发展历程 |
| 1.2.2 新烟碱类杀虫剂的结构特征 |
| 1.2.3 新烟碱类化合物的物理性质 |
| 1.2.4 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的结构与功能 |
| 1.2.5 新烟碱类杀虫剂与乙酰胆碱受体的作用机制 |
| 1.2.6 害虫对新烟碱类杀虫剂的抗性 |
| 1.2.7 农药中的顺反异构现象 |
| 1.2.8 顺式构型新烟碱化合物 |
| 1.2.9 2002 年以后上市的新烟碱类化合物 |
| 1.2.9.1 哌虫啶(Paichongding) |
| 1.2.9.2 氟啶虫胺氰(Sulfoxaflor) |
| 1.2.9.3 氯噻啉 |
| §1.3 氨基酸类农药和酰胺类农药的合成与生物活性测定进展 |
| 1.3.1 氨基酸类农药的杀虫杀菌活性 |
| 1.3.2 酰胺类农药的杀虫活性 |
| §1.4 本课题组关于顺式烯啶虫胺类似物的工作基础 |
| §1.5 分子对接方法(Molecular docking method) |
| §1.6 课题的研究目的及主要研究内容 |
| 1.6.1. 课题研究背景及研究目的 |
| 1.6.2 目标化合物的研究思路 |
| 1.6.2.1 系列(I)的设计思路 |
| 1.6.2.2 系列(II)的设计思路 |
| 1.6.3 本课题的研究内容和方法 |
| 1.6.3.1 系列(I)的合成路线 |
| 1.6.3.2 系列(II)的合成路线 |
| 1.6.3.3 系列(I)的合成路线评价 |
| 1.6.3.4 系列(II)的合成路线评价 |
| 1.6.3.5 研究内容和方法 |
| 第二章 四氢嘧啶环上连有柔性双官能团的顺式烯啶虫胺类似物(I)的合成 |
| §2.1 目标化合物系列(I)的合成路线 |
| §2.2 实验部分 |
| 2.2.1 仪器和试剂 |
| 2.2.2 中间体氨基酸酯盐酸盐(1a-1v)和目标化合物(I a~ I v)的合成 |
| 2.2.2.1 中间体氨基酸酯盐酸盐(1a-1v)的合成 |
| 2.2.2.2 目标化合物四氢嘧啶环上连有柔性双官能团的顺式烯啶虫胺类似物(I a~ I v)的合成 |
| §2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 目标化合物(I a~ I v)的物理性质及结构表征 |
| 2.3.2 系列(I)的合成条件评价 |
| 2.3.2.1 中间体氨基酸酯盐酸盐(1a-1v)的制备 |
| 2.3.2.2 微波辅助(Microwave assistant)合成系列(I)化合物 |
| 2.3.3 系列(I)目标化合物波谱数据解析 |
| 2.3.3.1 IR(红外数据)分析 |
| 2.3.3.21 HNMR(氢核磁共振数据)分析 |
| 第三章 四氢嘧啶环上连有柔性肽键的顺式烯啶虫胺类似物(II)的合成 |
| §3.1 系列(II)的合成路线 |
| §3.2 实验部分 |
| 3.2.1 仪器和试剂 |
| 3.2.2 中间体双甘二肽,2d(双甘二肽酯的盐酸盐)和目标化合物 IIa~ IIn 的合成 |
| 3.2.2.1 中间体双甘二肽的合成 |
| 3.2.2.2 中间体 2d(双甘二肽酯的盐酸盐)的合成 |
| 3.2.2.3 目标化合物四氢嘧啶环上连有柔性肽键的顺式烯啶虫胺类似物(IIa- IIn)的合成 |
| §3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 目标化合物 (IIa~IIn)的表征和物理性质 |
| 3.3.2 系列(II)的合成条件评价 |
| 3.3.3 系列(I)目标化合物波谱数据解析 |
| 3.3.3.1 IR(红外数据)分析 |
| 3.3.3.2 1HNMR(氢核磁共振数据)分析 |
| 3.3.3.3 MS(质谱数据)分析 |
| 第四章 目标化合物的的杀虫活性测试及计算机辅助分子对接模拟研究 |
| §4.1 目标化合物 Ia – Iv，IIa –IIn 杀虫活性测试 |
| 4.1.1 浙江省化工研究院生测部测试方法 |
| 4.1.2 德国拜耳农作物公司生物测试方法 |
| §4.2 目标化合物 Ia– Iv，IIa–IIn杀虫活性测试结果与讨论 |
| 4.2.1 目标化合物 Ia– Iv，IIa–IIn杀虫活性测试结果 |
| 4.2.2 目标化合物 Ia– Iv构效关系讨论 |
| 4.2.3 目标化合物 IIa-IIn构效关系讨论 |
| §4.3 目标化合物分子对接模拟研究 |
| 4.3.1 配体分子模型的建立 |
| 4.3.2 部分典型目标化合物对接结果 |
| 4.3.3 对接结果讨论 |
| 第五章 总结 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 代表性学术论文 |
| 参研主要项目 |
（10）新烟碱类化合物与烟碱乙酰胆碱受体的相互作用及选择性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 综述 |
| 1.1 烟碱型乙酰胆碱受体 |
| 1.1.1 nAChR的结构 |
| 1.1.2 nAChR的亚基和亚型 |
| 1.1.3 激动剂与昆虫烟碱乙酰胆碱受体相互作用的研究进展 |
| 1.2 计算机辅助药物设计 |
| 1.2.1 基于结构的药物分子设计 |
| 1.2.2 基于配体的分子设计 |
| 1.3 分子动力学概述 |
| 1.3.1 分子动力学模拟的初始条件 |
| 1.3.2 分子动力学计算流程 |
| 1.3.3 自由能计算 |
| 1.3.4 分子动力学的发展及应用 |
| 第2章 典型新烟碱化合物与靶标作用机制的分子对接研究 |
| 2.1 顺硝烯类新烟碱化合物与靶标的作用模式研究 |
| 2.1.1 实验方法 |
| 2.1.2 分子对接及结果分析 |
| 2.2 吡虫啉对桃蚜及拟环纹豹蛛nAChR毒力选择性的分子模拟研究 |
| 2.2.1 实验方法 |
| 2.2.2 分子对接及结果讨论 |
| 第3章 吡虫啉对不同物种烟碱乙酰胆碱受体作用方式及选择性机制的分子动力学研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 同源模建 |
| 3.2.2 分子动力学模拟 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 整体结构变化 |
| 3.3.2 吡虫啉在果蝇和人体系中构象变化及RMSD值的变化 |
| 3.3.3 结合自由能 |
| 3.3.4 氢键作用 |
| 3.3.5 吡虫啉与结合口袋周围残基的其他作用研究 |
| 3.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 已发表文章 |
| 致谢 |
四、新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究（论文参考文献）
- [1]4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸类衍生物的抗蚜虫活性及其构效关系研究[D]. 张悦. 南京中医药大学, 2021(01)
- [2]新型多靶点抗AD铁螯合剂的设计、合成和生物活性评价[D]. 蒋筱莹. 浙江工业大学, 2020(02)
- [3]含硫醚结构N-苯基吡唑类衍生物的合成与生物活性评价[D]. 费程程. 华南农业大学, 2018(08)
- [4]顺式桥环新烟碱化合物的结构、活性与蜂毒关系研究[D]. 陈希. 华东理工大学, 2015(05)
- [5]乙酰胆碱相关靶点的药物分子设计研究[D]. 涂文通. 广西师范学院, 2015(08)
- [6]新烟碱与EBF类似物的设计、合成及生物活性研究[D]. 刘少华. 中国农业大学, 2014(01)
- [7]含氮稠（连）杂环化合物的合成及生物活性测定[D]. 郝志兵. 上海师范大学, 2013(01)
- [8]新烟碱类似物的合成及生物活性研究[D]. 叶振君. 华东理工大学, 2012(08)
- [9]基于受体氢键作用指导的顺式烯啶虫胺类似物的分子设计、合成、杀虫活性、单晶结构和分子对接研究[D]. 刘天雁. 上海师范大学, 2012(02)
- [10]新烟碱类化合物与烟碱乙酰胆碱受体的相互作用及选择性研究[D]. 尤志祺. 华东理工大学, 2010(11)